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羊水栓塞DIC的处理及肝素使用问题

羊水栓塞DIC的处理及

肝素使用问题

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作者：苏放明，医院

羊水栓塞（amnioticfluidembolism，AFE）是妊娠、分娩期前后母胎屏障被破坏，羊水及胎儿成分进入母体血液循环，导致孕产妇出现急性肺动脉高压和弥散性血管内凝血（DIC）病理生理学改变的一种疾病。

该病发病率低而病死率高，年Benson报道发病率4.1/10万，病死率20.4%［1］。

AFE典型的临床表现为低氧血症、低血压和凝血功能障碍，但AFE的临床表现具有高度的异质性，有以心肺功能障碍为首发或主要表现者，呼吸困难、心跳骤停、低血压休克，患者很快死亡；也有以凝血功能障碍为首发或主要表现者，阴道、创面、伤口反复出血或（和）出血不凝，低血压、呼吸困难等表现不明显，如未能及时诊断处理，最终低血压休克、心跳呼吸停止；前者称为心肺功能障碍型AFE，后者称为凝血功能障碍型AFE［2］。

尽管AFE的诊断标准世界各国尚未完全统一，但以临床表现为主要依据、在妊娠分娩期及产后短时间内、出现急性心肺功能衰竭、DIC，不能用其他原因来解释，不需依赖实验室、病理及尸检来诊断的原则是一致的［3-4］。

1.羊水栓塞DIC的早期诊断与评分

AFE的早期诊断及时处理与母儿的预后密切相关。医院，在孕产妇分娩期及产后，发生AFE或怀疑AFE时，可急诊行食管或胸廓心脏彩超检查，了解有无肺动脉高压和右心扩大、心脏功能情况；及早抽血检查血常规、凝血4项、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、D-二聚体（DDT）等，了解有无血红蛋白下降及血小板的减少、纤维蛋白原（Fb）的消耗、ATⅢ活性下降、DDT升高，以判断有无DIC的发生。分娩量大、医院可在产房配备血栓弹力图（thromboelastogram，TEG）。该仪器是床边检测仪，除可快速了解孕产妇的全血凝血功能状况外，还可以反映纤溶状态，血小板的功能，并指导血液成分的输注，且可监测肝素和肝素样抗凝物质对凝血功能的影响。TEG用于AFE的抢救治疗已有多篇文章报道［5］。医院年就在产房配备了TEG仪器，已用于多例AFE和严重产后出血孕产妇患者凝血功能的监测。

AFE的异质性，使得其临床表现千差万别，不典型AFE或凝血功能障碍型AFE有时很难与产后出血鉴别。这时需要动态观察凝血功能的变化，30min左右检查1次血常规和凝血功能，如果有血小板（Plt）和Fb的消耗，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）的延长，而这些改变并不是由于出血过多或休克晚期导致的，则要考虑是AFE所致。

DIC可发生于各种疾病，而且是病情恶化的临床表现。为了便于诊断，统一标准，国际血栓与止血学会（ISTH）根据血小板计数、纤维蛋白降解产物、凝血酶原时间及纤维蛋白浓度做出了一个评分标准，大于5分，可诊断DIC。然而，孕产妇与普通人群不同，Erez等和Clark等分别针对孕产妇特殊的生理改变做出了改良的评分系统，其中又以Clark等的评分系统简单实用，敏感度高，可帮助产科医生早期做出DIC的诊断。现介绍如下［6］：改良的妊娠期国际血栓与止血学会DIC评分系统，血小板计数：×/L=0，×/L=1，50×/L=2；凝血酶原时间或国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）增加：25%=0，25%～50%=1，50%=2；纤维蛋白原水平：2g/L=0，2g/L=1。当评分≥3分时诊断DIC。

2.羊水栓塞DIC发展过程与凝血指标改变的关系

DIC分高凝期、低凝期和纤溶期3个阶段。当孕产妇发生AFE时，高凝期非常短暂，难以掌控。实际上，当AFE临床表现明显或医生做出AFE的诊断时，AFE的DIC大多数已处于消耗性低凝期。实验室检查表现为PT、APTT延长，Fb减少，ATⅢ活性下降。此时，血红蛋白（Hb）和血小板下降并不明显，在高凝期时DDT尚处于妊娠期的正常范围，而低凝期开始DDT已显著上升。如果AFE的病情进一步发展，大多数即便是有治疗措施，也难以阻止其进展，少数可能由于自身的原因或（和）治疗措施有效，病情不再进展。DIC进入消耗性低凝期后期时，各项凝血和生化指标进一步恶化，PT、APTT、DDT等甚至检测不出；Hb、Plt下降明显，并与患者的外出血不成比例，由于红细胞破坏增多，间接胆红素也轻中度升高，无尿或少尿使肌酐和尿素氮也上升。纤维蛋白溶解实际上在DIC的高凝期过后就已经开始了，DDT或纤维蛋白降解产物（FDP）的增高，就说明了这一点，到真正进入DIC的纤溶期时，凝血因子消耗殆尽，临床表现为难以控制的大出血或创面伤口甚至黏膜广泛性渗血［7-8］。羊水栓塞DIC这样的一个发展过程，可以通过定时抽血化验和床边血栓弹力图得到体现。

3.羊水栓塞DIC的综合处理

根据现有公认AFE的发病机制和DIC的病理生理学变化，羊水栓塞DIC处理的基本原则应该是：阻断或减少促凝物质继续进入母体血液循环，降低或灭活微血管内皮细胞的活化，减轻全身炎症反应综合征，阻断DIC的进一步发展，改善微循环，保护心、脑、肺、肾等重要组织器官的灌注和功能并减少出血。

比如有子宫收缩过强过频，应及时抑制子宫收缩；如在静滴缩宫素或阴道放置有前列腺素类似物引产时，及时撤除；发现会阴、阴道、阴道穹隆、宫颈裂伤等损伤，应及时缝合修补；子宫不全破裂或破裂、前置胎盘、胎盘早剥、胎盘植入等有开放性通道者，保守治疗无效、大出血不止及生命体征不稳定者，及时做全子宫切除。

使用地塞米松、氢化可的松等皮质激素抗炎、抗过敏；也可使用大剂量丙种球蛋白，0.4～0.8g/kg，来拮抗全身炎症反应综合征，可能还具有脑保护作用。

启动大量输血方案（MTP），在血液制品未到之前，先输注备用的纤维蛋白原。除红细胞外，及时输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀及血小板；红细胞∶新鲜冰冻血浆∶冷沉淀∶血小板按1∶1∶1∶1或大于1∶1的比例输注［9］。

在诊断明确，血源有保障的情况下，在DIC的高凝期和低凝期早期可使用肝素来阻止DIC的进展，阻断和减少输注的凝血因子如纤维蛋白原、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆中凝血因子的消耗破坏，疏通微循环，改善重要器官的血液供应。

4.AFE时抗凝剂和肝素的使用问题

AFE的临床表现主要由急性肺动脉高压和DIC导致的组织器官缺血缺氧及出血而产生。AFE发病时，肺循环阻力升高导致右心衰竭，经食道或胸廓超声发现除右心扩大以外，有些右心室还存在巨大的包块，而该包块主要由羊水中的有形成分和凝血块组成，经体外生命支持（ECLS）系统，如体外膜肺氧合（ECMO）、体外心肺转流（cardiopulmonarybypass）及抗凝治疗，患者的生命得以挽回［10-12］。

发生AFE时肺动脉高压和DIC是导致心、脑、肺、肾等重要的组织器官缺血缺氧和微循环障碍的根本原因，这也是体外生命支持、处理DIC和抗凝治疗的理论基础。

检索文献发现，20世纪80年代、90年代AFE抗凝治疗的文献较多［13］，进入21世纪后，这方面的文献减少。虽然AFE救治时抗凝治疗不是禁忌证［14］，但许多学者不再推荐抗凝治疗，究其原因有如下几点考虑：（1）AFE的高凝阶段不好掌握。（2）AFE与普通产后出血混淆不清，如不是AFE使用抗凝剂后会加重出血。（3）许多国家和地区血源匮乏。年美国母胎医学会AFE指南比较谨慎，没有提及AFE救治时的抗凝治疗问题［3］，年中华医学会妇产科学分会发布的AFE临床诊断与处理专家共识中认为，DIC的高凝阶段难以把握，不常规推荐肝素治疗，除非有早期高凝状态的依据［4］。

实际上，产科医生和麻醉医师（欧美发达国家许多AFE是由麻醉医师来主导抢救的，AFE的大量文献发表在麻醉学杂志上）忽略了一个重要事实，那就是近现代以来，医院和发展医院的急救中心或重症监护病房（ICU），ECLS的机器设备已经普及，对于心肺功能衰竭的患者，普遍使用ECLS/ECMO，血液净化等设备，以帮助患者度过心、肺、肾等重要器官的衰竭期，这些ECLS的设备和技术早已用于严重AFE孕产妇的抢救，并取得了较高的成功率［10-11］。

Nirmai等［15］年报道，2例孕妇、2例产妇使用ECLS/ECMO治疗，均获成功，2例产妇只有轻微的阴道出血。同时，他回顾了年到年ECLS/ECMO应用于孕产妇的31篇文献，共计67例患者，孕产妇和胎儿的存活率分别为80%和70%，罕见有大量出血者。这其中有3例AFE的患者，母儿存活率%。

国内有ECMO用于H5N6禽流感孕产妇呼吸衰竭抢救成功的报道［16］，而无用ECMO救治AFE的报道［17］。当然，孕产妇使用ECLS/ECMO适应证、流程等诸多问题，目前国内外尚无一致的意见，但在这些ECLS/ECMO的治疗中都使用了大量的肝素，以避免血栓的形成。

AFE抗凝治疗由来已久，早在年就由Reid等首次报道［18］。在21世纪以后，由于ECLS的普及，在ECLS治疗中，毋庸置疑，均需要使用肝素来抗凝，故在非ECLS的治疗中已较少提及。由于AFE本身与产后出血混淆不清，且许多国家和地区血源匮乏，AFE的高凝阶段不易掌握，产科医生、麻醉医师担心肝素使用后导致大出血而不敢应用。

AFE的救治中，抗凝剂主要是普通肝素、低分子肝素（LMHW）、抗凝血酶、Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂等，血小板抑制剂和华法林仅在动物实验中有使用。

年Mieczyslaw等［13］通过Medline系统综述了年到年，肝素及抗凝剂在羊水栓塞中使用的情况，在符合条件例AFE的患者中，有20例使用了肝素或其他抗凝剂，且这些人均成功救活，但他没有提及未使用肝素患者的存活率。

AFE的治疗分为两个方面，一是支持治疗，包括给氧、迅速分娩、容量复苏、止血复苏、予血管活性药物、血液成分输注及外科手术干预。实际上，近几年对于心肺功能衰竭AFE更强调就地心肺复苏，包括基础生命支持（basiclifesupport，BLS）、高级生命支持（advancedsupport，ALS），有转诊条件后，医院进行ECLS/ECMO等治疗。

AFE治疗的另一方面则是病因和发病机制（etiopathogenic）治疗。AFE时的肺动脉高压由肺血管堵塞和痉挛2个因素造成。DIC形成广泛性的微血栓，有时甚至产生肺动脉血栓和心脏内血栓，甚至可见下腔静脉和右心室巨大包块；白三烯和其他细胞活性因子引起肺血管收缩；但造成肺动脉高压的主要原因是胎儿成分及DIC造成的肺血管栓塞［11-13］。

肺动脉栓塞或肺动脉高压通过积极药物治疗和（或）手术治疗是可以纠正的。

抗凝治疗最重要的药物就是普通肝素，它可以阻断或减少血栓的形成，其他有LMHW、抗凝血酶、Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂等；新鲜冰冻血浆（FFP）中除含有大量的凝血因子外，还有丰富的抗凝血酶Ⅲ，故在AFE救治时需要输注比产科大出血比例要高的FFP；皮质激素可以抑制细胞活性因子和炎症反应及稳定细胞膜；一氧化氮、前列腺素类似物、西地那非、C1酯酶抑制剂等则可扩张肺动脉［19-20］。

手术方面有ECMO、心肺转流术、主动脉内球囊反搏、体外循环及血液净化等，也可直接或介入治疗右心内或肺动脉内栓子切除术，以挽救患者的生命［21］。

但AFE未见有溶栓治疗者，而孕产妇分娩前和顺产或剖宫产后发生肺血栓栓塞症，抗凝治疗无效，再行溶栓治疗成功的已见多篇文献报道［22］。

从病因和发病机制上来说，AFE时肝素使用的最好时机是DIC的高凝期，在有凝血因子补充的情况下，消耗性低凝期也应可以使用，这样可以保护输入的凝血因子不被破坏，从而改善凝血功能。早期许多文献推荐首次剂量U/kg，随后以3～5U/（kg·min）静脉维持，以APTT、INR和试管法凝血时间来监测肝素的使用，控制以上指标在正常值的1.5～2.5倍为宜，肝素过量可用1mg鱼精蛋白拮抗U的普通肝素［13］。如用TEG来监测肝素对凝血功能的影响则更为方便准确［23］。

医院年分娩量例左右，统计年到年9年间院内AFE15例，经产妇10例，初产妇5例；剖宫产8例，阴道产6例，1例产前AFE而剖宫产；手术指征：3例凶险性前置胎盘，3例中央型前置胎盘，1例臀位，1例双胎；9例使用了肝素，6例未使用肝素。15例患者全部存活，未使用肝素者有1例偏瘫，4例需要透析治疗；肝素剂量分别为25mg3例，50mg3例，75mg2例，mg1例［24］。

综合文献报道，AFE时肝素的使用应具备下列4个条件：（1）诊断必须明确。（2）必须有充足可靠的血源。（3）能够实时动态监测凝血功能。（4）备有鱼精蛋白用于拮抗肝素使用过量。

AFE时肝素使用剂量不宜过大。具体使用方法：在DIC高凝期或低凝期早期，临床未见大量出血的情况下，首剂12.5mg或25mg加在mL的生理盐水中10～15min滴完，随后25mg或50mg加在mL生理盐水中静脉维持，在未输注血液制品、凝血因子之前4～8滴/min，当输入FFP、Fb、Plt及冷沉淀等凝血因子时，增加滴速到8～16滴/min［1.5～3U/（kg·min）］，切除子宫者，子宫切除后停止使用。30min左右监测1次血常规和凝血功能，将APTT、INR控制在正常值的1.5～2.5倍，血小板50×/L以上。

在住院分娩、产前保健日益完善的情况下，产后出血导致的孕产妇死亡大幅下降，而AFE孕产妇死亡比重明显上升。AFE已是我国大城市孕产妇死亡的主要原因［25］。医务人员应提高对AFE的认识，早期诊断，积极处理。而AFE可发生在任何提供接生服务的医疗机构，医院，多数只能就地抢救，在等待上级医生会诊的同时，积极的生命支持、多学科联合救治、容量止血复苏、血管活性药物使用、启动大量输血方案、适时子宫切除和DIC早期低剂量肝素抗凝，可改善母儿的预后，减少神经系统的远期后遗症。